Therapeutische Umschau 2008

Senologisches Zentrum Ostschweiz, Kantonsspital St. Gallen,

Professor Dr.Jens Huober, Beat Thürlimann

Die endokrine Therapie ist in allen Stadien des hormonsensitiven Mammakarzinoms ein bedeutender Faktor in der Behandlungsstrategie. Grundlegende Erkenntnisse wie das Verständnis, dass Hormonrezeptoren die Östrogenabhängigkeit des Mammakarzinoms vermitteln und die Etablierung des Hormonrezeptorstatus als validen prädiktiven Faktor für die Wirksamkeit einer endokrinen Therapie waren die wissenschaftliche Basis für den Einsatz der Antihormontherapie in der Behandlung des Mammakarzinoms. Adjuvante Standardtherapie war bis vor kurzem die 5-jährige Gabe des Antiöstrogens Tamoxifen gewesen, welches bei der prämenopausalen Patientinen noch durch ein GnRH-Analogon ergänzt werden kann.  Der Haupteffekt bezüglich der Reduktion der Rezidivhäufigkeit wurde in den ersten fünf Jahren unter Therapie beobachtet.

Die Reduktion der Mortalität durch Tamoxifen hatte in den fünf Jahren nach Abschluss der Tamoxifentherapie noch zugenommen. Klassische Nebenwirkungen des Tamoxifens sind neben klimakterischen Symptomen eine erhöhte Rate thrombembolischer Ereignisse (1,6–3fach) sowie eine erhöhte Rate an Endometriumkarzinomen (2–4 fach). Positive Wirkungen des Tamoxifens sind bei der postmenopausalen Patientin der eher knochenprotektive Effekt und mögliche positive Effekte auf den Fettstoffwechel

Bei prämenopausalen Frauen werden der Großteil der zirkulierenden Östrogene in den Ovarien produziert. Diese Östrogenausschüttung unterliegt einem Feedback-Mechanismus über die Ausschüttung von GnRH (Gonadotropin-releasing hormone) und LH (luteinizinghormone) in Hypothalamus und Hypophyse. Eine Möglichkeit der Hormonsuppression bei der prämenopausalen Patientin ist daher die Ausschaltung der Ovarialfunktion durch Ovarektomie oder Radiatio der Ovarien. Heute kann dies reversibel durch den Einsatz von GnRH Analoga erreicht werden, wobei durch diese Substanzen über eine Herabregulation von GnRH Rezeptoren in der Hypophyse die Ausschüttung von FSH und LH und damit die Östrogenproduktion im Ovar verhindert wird. Jedoch auch eine Antiöstrogentherapie mit Tamoxifen ist bei der prämenopausalen Patientin eine wirksame Therapie. Wenn gleich die Affinität von Östradiol zum Hormonrezeptor höher ist wie die von Tamoxifen, so ist die Konzentration von Tamoxifen um ein Vielfaches höher, was zu einer erfolgreichen kompetitiven Hemmung des Hormonrezeptors führt.

Ungefähr ein Drittel der Frauen mit neu diagnostiziertem Mammakarzinom sind prämenopausal und bei etwa 60% dieser Frauen ist der Tumor hormonrezeptorpositiv. Metaanalysen der EBCTCG zeigten in ihren 15-Jahresergebnissen bei 8000 Patientinnen unter 50 Jahren mit positivem oder unbekanntem Hormonrezeptor, dass hormonsuppressive Verfahren (Ovarektomie, Strahlentherapie oder GnRH Analoga Therapie) im Vergleich zu keiner endokrinen adjuvanten Therapie zu einer signifikanten Verbesserung der Rezidiv- und Mortalitätsrate um 27% bzw. 23% führten. 

Der Unterschied nach 15 Jahren 4,3% bzw. 3,2% bezüglich des rezidivfreien und Gesamtüberlebens. Der Effekt hormonablativer Verfahren war allerdings – im Gegensatz zu Tamoxifen – nicht mehr eindeutig nachweisbar, wenn eine Chemotherapie vorangegangen war. Aktuelle Daten einer Metaanalyse zur Wertigkeit der hormonsuppressiven Therapie, nur mittels GnRH Analoga vermittelt, bestätigen die Ergebnisse der EBCTCG mit einer Risikoreduktion im Vergleich zu keiner Therapie in der gleichen Größenordnung (28% und 18% rezidivfreies bzw. Gesamtüberleben). Bei Frauen unter 40 Jahren zeigte die zusätzliche Gabe eines GnRH Analogons (± Tamoxifen) nach vorangegangener Chemotherapie einen kleinen jedoch signifikanten zusätzlichen Nutzen (Risikoreduktion um 25% und 28% der Rezidiv- und Mortalitätsrate). Die zusätzliche Gabe eines GnRH Analogons zu Tamoxifen konnte in dieser Analyse weder das rezidivfreie noch das Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen Tamoxifentherapie verbessern. Bei hormonrezeptornegativen Tumoren waren GnRH Analoga nicht wirksam.

Standardtherapie bei der prämenopausalen hormonrzeptorpositiven Patientin ist daher aufgrund der aktuellen Daten die 5-jährige Tamoxifentherapie, die je nach Risikoprofil und Alter (Patientin unter 40 Jahre, hohes Rezidivrisiko, keine Amenorrhoe nach Chemotherapie) noch durch eine hormonablative Therapie ergänzt werden kann. Eindeutige Evidenz, dass die Kombination bestehend aus Tamoxifen und Hormonablation besser als Tamoxifen ist, gibt es allerdings nicht.

Nach vorangegangener Chemotherapie scheinen nur Frauen unter 40 Jahren, bei denen durch die Chemotherapie eine lang andauernde Amenorrhoe wenig wahrscheinlich ist, von einer hormonsuppressiven Therapie mit GnRH zu profitieren. Da es keine Daten zur Kombination von hormonablativer Therapie mit Aromatasehemmern gibt sollte diese Kombination nur speziellen Situationen, z.B. Kontraindikationen gegen Tamoxifen vorbehalten sein.

Zwei große randomisierte Studien unter Führung der IBCSG überprüfen in der SOFT- und TEXT-Studie die zusätzliche Gabe eines GnRH Analogons zur Tamoxifentherapie sowie die Kombination aus einem GnRH Analogon mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer (Exemestan) bei prämenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Tumor. Damit sollen die zwei wichtigsten Fragen in der Behandlung prämenopausaler Frauen mit hormonabhängiger Krankheit beantwortet werden.

Ist die ovarielle Suppression oder Ablation notwendiger Bestandteil der Therapie und ist ein Aromatasehemmer in der Präsenz von GnRH-Analoga wirksamer als Tamoxifen unabhängig davon ob eine Chemotherapie gegeben wurde oder nicht.

Östrogene werden bei postmenopausalen Frauen auch nach Versiegen der ovariellen Östrogenausschüttung, in allerdings geringerem Maße, durch Umwandlung von Androgenen zu Östrogenen in Fett- und Muskelgewebe gebildet. Die selektive Inhibition des Schlüsselenzyms der Östrogensynthese im Fett- und Muskelgewebe aber auch Tumorgewebe erfolgt durch die Aromatasehemmer. Mittlerweile liegen Aromatasehemmer (AI) der dritten Generation vor, welche sich dadurch auszeichnen, dass neben der Aromatasehemmung die Enzymsysteme der Kortison-Aldosteronproduktion nicht mehr beeinflusst werden, wie das noch bei den AI der ersten Generation (z.B. Aminogluthetimid) zu beobachten war. Bei den AI der dritten Generation handelt es sich um die nichtsteroidalen Triazolderivate Letrozol und Anastrozol und um das steroidale Exemestan. Diese Substanzen sind über 1000-fach potenter in der Aromatasehemmung als Aminogluthetimid

Die Wirksamkeit und Sicherheit von AI sind bisher nur bei postmenopausalen Patientinnen nachgewiesen. Die jahrzentelange Stellung des Tamoxifens als Standard in der endokrinen adjuvanten Therapie in der Postmenopause wurde durch eine Reihe von randomisierten multizentrischen Phase-III-Studien unter Einsatz dieser AI der 3. Generation herausgefordert. In allen diesen Studien ergab sich in ersten Analysen, zumindest in einem Teil der onkologischen Zielgrößen, eine Überlegenheit für die Therapie mit einem AI. Allerdings wurden unterschiedliche Studienansätze mit unterschiedlichem Einsatz der Aromatasehemmer gewählt, so dass zur differenzierten Betrachtung der Ergebnisse eine kurze Vorstellung der Kernstudien und ihrer Ergebnisse notwendig erscheint.

84% der Tumore waren hormonrezeptorpositiv. Bei 61% der Patientinnen lag kein Lymphknotenbefall vor und 21% hatten eine zusätzliche adjuvante Chemotherapie. Da sich in ersten Zwischenanalysen zeigte, dass der Kombinationsarm keine Vorteile zugunsten einer alleinigen Tamoxifentherapie zeigte, wurde dieser Therapiearm vorzeitig entblindet, nachfolgende Auswertungen beziehen sich daher nur auf den Vergleich der beiden Monotherapiearme. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 100 Monaten ergab sich bei den rezeptorpositiven Tumoren ein signifikanter Unterschied im rezidivfreien Überleben zugunsten der Therapie mit Anastrozol i(Risikoreduktion um 15%, absoluter Unterschied 4,8% nach 9 Jahren).

Weiterhin kam es bei den hormonrezeptorpositiven Patientinnen zu einer signifikanten Reduktion der kontralateralen Mammakarzinome um 40% und einer signifikanten Verbesserung des fernmetastasenfreien Überlebens. Allerdings konnte bisher keine Verbesserung des Gesamtüberlebens beobachtet werden. In retrospektiven Subgruppenanalysen profitierten besonders die nodalnegativen und die chemonaiven Patientinnen von der Anastrozoltherapie, wenngleich sich nach längerer Nachbeobachtungszeit die Interaktion mit vorangegangener Chemotherapie deutlich abschwächte.

In einer ersten retrospektiven Analyse wurde das verbesserte rezidivfreie Überleben mit Anastrozol hauptsächlich bei den Patientinnen mit ER+PgR-Tumoren gesehen. In einer nachfolgenden Auswertung eines Teils der Tumorblöcke mit zentraler Bestimmung der Hormonrezeptoren und des HER2 Status konnte diese Beobachtung nicht bestätigt werden. Bei bisher 1856 nachträglich zentral ausgewerteten Tumorblöcken war der Benefit von Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen gleich hoch bei den ER+PgR+ und ER+PgR-Patientinnen. Höhere PgR Expression war bei beiden Therapien mit einem besseren erkrankungsfreien Überleben assoziiert. HER2 Positivität war sowohl für die mit Anastrozol als auch für die mit Tamoxifen behandelten Patientinnen mit einem schlechteren erkrankungsfreien Überleben im Vergleich zu den HER2 negativen Patientinnen assoziiert.

(Reduktion des Rezidivrisikos um 29% bzw. 30%). In eine zweite Analyse waren nur die Patientinnen der Monotherapiearme eingegangen, dabei kamen 4922 Patientinnen zur Auswertung, der mediane Nachbeobachtungszeitraum betrug 51 Monate. Auch in dieser zweiten Analyse mit längerer Nachbeobachtungszeit zeigte sich ein signifikant besseres erkrankungsfreies Überleben (HR 0,82, absoluter Unterschied 2,9%) und fernmetastasenfreies Überleben (HR 0,87) für die mit Letrozol behandelten Patientinnen.

Auch hier war allerdings kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben zu sehen.

Im Rahmen eines Programmes zur Studie von Therapieeffekten bei spezifischen tumorbiologischen Faktoren wurden von 4399 Patientinnen ER, PgR und HER2 Status zentral bestimmt und ausgewertet. In dieser Analyse war der Vorteil von Letrozol unabhängig vom Progesteronoder Her2-Rezeptor, und HER2 Positivität war in beiden Gruppen mit einem schlechteren erkrankungsfreien Überleben assoziiert.

In der IES Studie wurden 4724 auswertbare postmenopausale Patientinnen mit ER-positivem oder ER-unbekanntem Status ohne Rezidiv nach 2-3 Jahren Tamoxifen entweder zu Exemestan (Aromasin®) oder einer weiteren Tamoxifentherapie über jeweils 2–3 Jahre randomisiert. Die Behandlungsdauer betrug insgesamt fünf Jahre. 52% der Patientinnen war nodal negativ und 32% hatten zusätzlich eine adjuvante Chemotherapie. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 56 Monaten zeigte sich, dass der Wechsel auf Exemestan zu einer signifikanten Verbesserung des rezidivfreien Überlebens geführt hat (Risikoreduktion um 24%, absoluter Unterschied 3,4% nach fünf Jahren). Auch das metastasenfreie Überleben war signifikant besser, wenn auf Exemestan gewechselt wurde Für die Patientinnen mit positivem oder unbekanntem ER ergab sich auch eine Verbesserung des Gesamtüberlebens, wenn auf Exemestan gewechselt wurde. Die positiven Effekte von Exemestan waren in allen Subgruppen zu sehen.

Für die ABCSG-8-Studie und ARNO-95-Studie gibt es eine separate Auswertung wie auch eine gepoolte Auswertung der beiden Studien. Für die gepoolten Resultate konnten 3224 postmenopausale rezeptorpositive Patientinnen ausgewertet werden, die Mehrzahl von ihnen (74%) waren nodalnegativ. In beiden Studien wurden die Patientinnen nach 2-jähriger Tamoxifentherapie und Rezidivfreiheit entweder mit Tamoxifen oder Anastrozol über drei weitere Jahre behandelt. Ein bedeutender Unterschied dieser beiden Studien liegt allerdings im Zeitpunkt der Randomisierung.

In der ABCSG-8-Studie wurden die Patientinnen zu Therapiebeginn randomisiert und nicht erst nach zwei Jahren Tamoxifen wie in allen anderen Sequenzstudien. Dieser unterschiedliche Randomisierungszeitpunkt ist relevant, da dadurch das Patientinnenkollektiv in den Studien unterschiedlich war. Denn im Gegensatz zu allen anderen Sequenzstudien sind in der ABCSG-8-Studie auch die ersten zwei Jahre Tamoxifen Teil der Studie gewesen, so dass nur in dieser Studie Patientinnen mit Rezidiv während der ersten zwei Jahre Tamoxifen in die Auswertung eingegangen sind.

Bestätigende positive Resultate für einen Wechsel innerhalb einer laufenden Tamoxifentherapie zeigte auch eine kleine italienische Open-Label-Studie für Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko (ITA Studie).

In der MA.17 Studie wurde nicht nur ein sequentieller Ansatz gewählt, sondern auch die Möglichkeit einer mehr als fünf Jahre dauernden endokrinen Therapie überprüft. Die Tatsache, dass die Hälfte der Rezidive bei rezeptorpositiven Patientinnen erst in den Jahren 5–15 postoperativ auftreten und in bisherigen Studien eine adjuvante Tamoxifentherapie über fünf Jahre hinaus nicht von Vorteil war, bildet die Grundlage für die MA 17 Studie.

Postmenopausale rezeptorpositive Patientinnen wurden nach fünf Jahren Tamoxifentherapie bei Rezidivfreiheit zu einer weiteren 5-jährigen Therapie mit Letrozol (n = 2593) oder zu einer 5-jährigen Plazebotherapie (n = 2594) randomisiert. Dabei ergab sich durch die verlängerte adjuvante Therapie mit Letrozol nach median 30 Monaten eine signifikante Reduktion des Rezidivrisikos um 43% (absoluter Unterschied nach vier Jahren im rezidivfreien Überleben 4,9%). Bei den initial nodal positiven Patientinnen zeigte sich nach erweiterter adjuvanter Therapie mit Letrozol ein verbessertes Gesamtüberleben mit einer signifikanten Reduktion.

Nach der ersten Zwischenanalyse erfolgte aufgrund der signifikanten und schon unerwartet früh beobachteten Unterschiede eine Entblindung der Studie, wobei 2457 Patientinnen Letrozol weiternahmen und 1655 von 2594 Plazebopatientinnen nach median 2,8 Jahren therapiefreier Zeit (1,1–7,1 Jahre) auf Letrozol wechselten. Auch bei diesen Patientinnen zeigte sich in der post-unblinding Analyse im Vergleich zu denen, die nicht auf Letrozol wechselten ein signifikant besseres rezidivfreies Überleben, fernmetastasenfreies Überleben und Gesamtüberleben.

Fazit

Bei postmenopausalen rezeptorpositiven Patientinnen beinhaltet für die Mehrzahl eine optimale adjuvante endokrine Therapie den Einschluss eines Aromatasehemmers. Der beste Einsatz der Aromatasehemmer – entweder schon zu Beginn eingesetzt oder in Sequenz nach 2–3 Jahren Tamoxifen – muss momentan allerdings noch offen bleiben. Die bisherige Datenlage lässt keinen Schluss zu, welche Strategie bevorzugt werden sollte. Erst die Ergebnisse der BIG-Studie (mit Auswertung der sequentiellen Arme) und der TEAM-Studie werden darüber weitere Informationen geben. Hinweise, welche Patientinnen von einer AI-Therapie schon zu Beginn profitieren könnten, gibt eine retrospektive Analyse der BIG-Studie. Hier waren Risikofaktoren für ein frühes Rezidiv (in den ersten zwei Jahren) untersucht worden.

Dabei zeigte sich, dass Lymphknotenbefall, Tumor > 2 cm, G3, HER2 Überexpression, nur einer der Hormonrezeptoren positiv oder vaskuläre Invasion Risikofaktoren für ein frühes Rezidiv waren. Auch bei diesen Patientinnen war die Therapie mit Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen effektiver.

Die optimale Dauer der endokrinen Therapie, wenn AI innerhalb der ersten fünf Jahre eingesetzt werden, muss momentan offen bleiben. Ob eine Verlängerung der endokrinen Therapie von Vorteil ist, wie es nach fünf Jahren Tamoxifen beobachtet wurde, ist noch nicht geklärt. Studien zur Beantwortung dieser Frage haben begonnen. Präklinische Untersuchungen haben gezeigt, dass geringe Dosen Östrogen eine endokrine Resistenz, bedingt durch eine Langzeitöstrogendeprivation, wie z.B bei langer AI-Gabe, wieder rückgängig machen können. 

Trotz all dieser vielversprechenden Daten zu den AI in der adjuvanten endokrinen Therapie kann auch eine 5-jährige Tamoxifentherapie in Abhängigkeit von Risikoprofil, Alter und gewünschtem Nebenwirkungsprofil immer noch eine sinnvolle Alternative für die postmenopausale Patientin mit hormonrezeptorpositiver Erkrankung sein.